CSCO 2020 | 袁芃教授:三阴性乳腺癌治疗未来之路-精准检测和新的靶点中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科袁芃编者按:第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会采取线上+线下同步直播的方式于2020年9月19日~9月26日在北京等五地成功举行。在9月21日的乳腺癌专场上,中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授就《三阴性乳腺癌治疗未来之路-精准检测和新的靶点》做了精彩报告。一、TNBC概况TNBC是除去HER2和/或HR表达的一类乳腺癌,有“垃圾桶”之称,异质性很强。UNICANCER晚期乳腺癌真实世界研究提示,相较于其他分子分型的乳腺癌,转移性TNBC(mTNBC)预后极差,治疗效果长期难以改变。 二、精准检测的意义TNBC是一组异质性疾病的统称,对基因表达谱进行分析显示,无论是Lehmann等的TNBC六分型还是复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队基于中国人数据的复旦四分型,都意在通过对TNBC进行精确分型以达到精准治疗的目的。鉴于TNBC的复杂性,更加需要采用经过优化、个体化、以患者为中心的治疗策略。有研究显示,有21个基因的变异与TNBC复发转移风险显著相关,这对于早期乳腺癌的治疗有积极的指导意义。FUTURE研究表明难治性mTNBC可能从基因导向匹配治疗中获益,NCCN指南、ESMO发布的二代测序(NGS)检测指南也均推荐,应根据基因检测来筛选晚期肿瘤靶向治疗的人群。三、TNBC潜在的治疗靶点:TNBC潜在治疗靶点有胚系BRCA(gBRCA)突变、NTRK融合、PIK3CA/AKT1/PTEN突变、雄激素受体(AR)、EGFR扩增、HER2突变、肿瘤突变负荷(TMB)等。1、gBRCA突变:OlympiAD研究显示gBRCA突变的mTNBC可以显著从PARP抑制剂Olaparib(奥拉帕利)治疗中获益。EMBRACA研究显示与单药化疗组相比,PARP抑制剂Talazoparib组显著延长了PFS(8.6个月 vs 5.6个月, HR=0.54,95% CI:0.41~0.71,P患者中的疗效。TBCRC 048研究结果显示,奥拉帕利不仅在gBRCA1/2突变患者中疗效显著,而且在胚系PALB2、体系BRCA1/2突变患者中也具有很好的疗效,提示PARP抑制剂可能会有更广泛的临床应用前景。2、NTRK融合:神经营养因子受体络氨酸激酶(NeuroTrophin Receptor Kinase,NTRK)基因融合较为罕见,但在包括乳腺癌在内的很多难治性肿瘤中都有发现。NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成,驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。NTRK融合阳性的实体瘤患者可以明显从Entrectinib(恩曲替尼)治疗中获益,对于晚期TNBC也可以考虑进行NTRK融合的检测。3、PIK3CA/AKT1/PTEN突变LOTUS研究显示,局部晚期或转移性TNBC患者中,基于NGS检测的PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组,与紫杉醇联合安慰剂相比,在紫杉醇的基础上联合口服AKT抑制剂Ipatasertib治疗的患者其PFS有显著的延长(9.0个月vs 4.9个月,HR=0.44,95% CI:0.20~0.99,P=0.041),该研究是一项Ⅱ期研究,需要Ⅲ期临床研究进一步证实。目前正在进行的IPATunity130研究,是一项国际性双盲安慰剂对照的双臂随机Ⅲ期研究,旨在评估Ipatasertib+紫杉醇一线治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的晚期TNBC或HR+/HER2-乳腺癌,研究中采用FoundationOneCDx检测PIK3CA/AKT/PTEN变异,目前该研究结果还未揭晓,期待其数据的公布。4、雄激素受体(AR)阳性:腔面雄激素受体型(LAR)是TNBC一个亚型,其AR阳性。既往研究显示恩杂鲁胺、比卡鲁胺单药对AR+的TNBC有一定的疗效(CBR:19%~35%),目前AR抑制剂联合CDK4/6抑制剂在AR+转移性乳腺癌的临床研究正在进行中,初步结果提示:随着AR表达量的升高,治疗持续时间延长。5、EGFR扩增:EGFR扩增与TNBC的不良预后有关,有研究显示在结直肠癌中EGFR扩增和IRS2的改变是西妥昔单抗治疗的敏感因素。西妥昔单抗联合多西他赛治疗三线及以上的EGFR扩增mTNBC的试验中显示出了一定的疗效(CR+PR=27.8%)。6、HER2突变:TNBC中HER2阴性是指HER2扩增阴性而不是HER2突变阴性,TNBC患者中存在1~2%的HER2突变。II期SUMMIT是一项 “Basket Trial” (将带有相同靶基因的不同肿瘤放在一起,应用一种药物治疗这些不同肿瘤的研究),评估了Neratinib单药或联合治疗在HER2突变患者中的疗效,其对于HER2点突变的TNBC患者的数据尚未公布。7、肿瘤突变负荷(TMB)TNBC有较高基因突变的概率,免疫原性较强,提示免疫治疗是TNBC一个很好的治疗突破点,TMB与免疫检查点抑制剂的疗效具有相关性。KEYNOTE-158也是一项篮式研究,基于该项研究,FDA批准Pembrolizumab(帕博利珠单抗)用于TMB高状态(预设定义是每兆碱基至少有10个突变)的实体瘤患者。KEYNOTE-158研究没有纳入乳腺癌患者,但是KEYNOTE-119亚组分析显示PD-L1表达越高,帕博利珠单抗的治疗效果越好,尤其是TMB10mut/Mb的患者从免疫检查点抑制剂的治疗中OS的获益更为明显。新辅助治疗的GeparNuevo研究旨在探讨原发性TNBC(cT1b-cT4d,任何cN)患者中,标准新辅助化疗的基础上联合抗PD-L1单抗Durvalumab的疗效,结果显示相比低TMB患者,高TMB患者免疫治疗更加敏感,pCR率更高(63% vs 40%,P=0.0284),再次提示二代测序进行TMB检测能够预测免疫治疗的疗效。8、精准辅助治疗:奥拉帕利辅助治疗BRCA突变的HER2阴性乳腺癌的OlympiaA研究(NCT02032823)、帕博利珠单抗辅助治疗TNBC的SWOG 1418研究(NCT02954874)以及恩杂鲁胺辅助治疗AR+ TNBC的研究(NCT02750358)均正在进行中,期待这些研究数据能够早日成熟。PERSEVERE研究是对TNBC新辅助治疗后有残余病灶患者的Ⅱ期研究,该研究旨在通过个体化治疗为高危早期TNBC患者寻找最大的可能治愈的机会。该研究设计通过ctDNA筛选,如果患者ctDNA阳性,则以基因为导向:根据DNA修复通路(PARP抑制剂+卡培他滨)、免疫通路(Atezolizumab+卡培他滨)、PI3K/Akt/mTOR通路(Ipatasertib+卡培他滨)、DNA修复通路+免疫通路(PARP抑制剂+Atezolizumab+卡培他滨)进行匹配治疗。利用新辅助治疗平台的筛选以及基因为导向进行强化治疗,有别于既往根据CREATE-X研究仅仅应用卡培他滨单药强化治疗的方式,丰富了未来TNBC新辅助治疗non-pCR患者辅助强化治疗的选择。四、展望:从传统病理学对TNBC的认识到基因表达谱对TNBC进一步分型,再到通过对高细胞增殖、免疫浸润增加、BRCAness、雄激素受体表达等基因改变进行区分,展开相应探索,我们对TNBC精准检测和治疗的认识不断深入。未来,我们将会基于肿瘤及其微环境的基因组学、转录组学、蛋白质组学、表观基因组学和免疫学表征等方面分析TNBC的特征,通过基因检测来获得新的靶点,为TNBC开辟新的治疗途径。以精准通路或靶点检测为导向的治疗理念会为TNBC的治疗带来更多希望。
乳腺癌CTC检测知多少随着乳腺癌治疗、检测手段的不断发展,相信有不少患者在就医过程中都遇到过医生建议我们做CTC检测。那么什么是CTC检测,我们做CTC检测的目的跟意义又是什么呢?下面就让我们一起来认识一下什么是CTC,它在我们整个治疗过程中又起到了什么作用。CTC(循环肿瘤细胞,Circulating Tumor Cell)是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称。进入循环的肿瘤细胞绝大多数在短期内死亡。只有极少数具有高度活力、高度转移潜能的肿瘤细胞在循环系统中存活下来,相互聚集形成微小癌栓,并在一定条件下发展为转移灶。进入外周血循环是肿瘤发生远处转移的先决条件,因此在外周血中检测到肿瘤细胞预示着有发生肿瘤远处转移的可能。CTC检测的优势CTC检测由于只需抽取5-10毫升血液,检测方便、无创、没有副作用,被看作“液体活检”。CTC检测是一种非侵入性的新型诊断工具,通过对外周血循环系统中的肿瘤细胞进行精确的计数以及分型,为肿瘤患者的预后判断、疗效评价以及个体化治疗提供重要的指导作用。CTC检测可以帮助我们判断肿瘤是否切除干净比如说都是乳腺癌根治术,肿瘤虽被切除,但还有一部分患者在做完根治术后却复发转移了。CTC的检测可以帮助我们发现手术后人体的血液中是否含有癌细胞,如果血液中含有癌细胞,这就等于没有根治。而如何发现血液中是否有癌细胞,以前我们无法通过影像学、血液检测做出判断。现在通过循环肿瘤细胞(CTC)检测与分析系统,我们可以很方便的检测外周血中的循环细胞数量,借以确定转移性乳腺癌患者的预后,方便并有依据的为患者选择最佳治疗方案。CTC的检测可以判断患者的预后及生存期几项针对乳腺癌患者CTC数量与临床TNF分期(I-III期)的实验数据显示,患者外周血中CTC的阳性比越高,肿瘤转移复发的几率越大。而患者体内检测到CTC数量越多,提示患者预后相对更差。近期公布的《2019 CSCO乳腺癌诊疗指南》中针对在术前新辅助治疗、术后辅助治疗、晚期乳腺癌的解救治疗等方面进行了更新。尤其还增加了循环肿瘤标记物、人工智能等章节。新《指南》第八部分明确提到循环肿瘤细胞(CTC):“CTC是指从恶性肿瘤原发部位脱落,通过血管或淋巴系统进入血液循环的细胞,它能够反映肿瘤组织的情况,也可以用无创方式替代组织样本进行病理诊断、疾病监测、分子测序等,不仅可以动态监测,还可以用于判断预后。随着对CTC认识的拓展,其应用已经从检测CTC数量走向了分子分型和细胞测序时代。AJCC第8版乳腺癌分期系统明确早期乳腺癌患者CTC≥1个/7.5ml提示预后不良。CTC不仅是肿瘤预后和预测指标,也有可能成为药效学的生物标志物以前在讨论哪种化疗方案效果更好时,都是通过临床实验分组,每组用不同的方案治疗后观察病人的生存率。看哪组病人死亡数量少,证明这组药物治疗方案效果好。有了CTC,能帮我们做些什么?在药物治疗后1~2周,通过CTC的检测,观察循环细胞数量的改变即可预测治疗效果。效果不好的我们可以及时调整方案,不必让患者停留在无效治疗中甚至死亡。CTC的检测就是这样一个能帮医生尽早评估治疗方案的有效工具。目前循环肿瘤细胞(CTC)检测已经被大量的国外临床试验证明可以有效预测无进展生存期和总生存期。与影像学相比,CTC更早预测总生存期。并且真正实现实体肿瘤的无创实时监控。同时相对于每12周一查的CT诊断,CTC在第1-2周即可显示药效结果,这一点对临床医生和病人尤为重要。CTC的检测还可以判断病人预后及生存期:CTC升高或高于阈值,预后往往较差。 同时可以提示复发转移预测与分期。对肿瘤个体化治疗的药物筛选和治疗方案的确定均具有重要意义。相信在不久后随着CTC检测技术及方法的不断提高,可以更好地服务于我们肿瘤患者,为我们长期生存贡献更多力量。
乳腺癌目前在我国发病率较高,成了中国女性最常见的癌症。乳腺癌治疗周期相对较长,我们面对琳琅满目的化疗药、靶向药,可能会问,原研药、仿制药、创新药有什么区别?国产药、进口药如何选择?希望下面内容能帮到您。原研药、仿制药、创新药有什么区别?原研药原研药就是我们常说的“正版药”,是指原创性的新药,原研药的研发是极其复杂的过程,从开发到上市需要经过层层的筛选过程、严格的临床试验以及长期的安全评价,期间要花费十几年到几十年的时间,耗资数亿甚至数十亿美元,一般只有大型跨国药企才有能力研制,且随着目前研发费用的增长和流程更加严格,上述的研发周期和费用呈上升趋势。严苛的研发过程和生产工艺是疗效和安全性的有力保障。这类药物享有单独定价等政策保护,所以一般价格比较昂贵。并且在专利过期之前不可被仿制。乳腺癌治疗方面的靶向药物举例二、仿制药当原研药过了专利保护期,其他企业均可仿制,这类药物称为仿制药。仿制药的研发周期一般历时3-5年,研发费用明显低于原研药,有些仅需要原研药的百分之一或千分之一。仿制药只是复制了原研药的主要分子结构,其余成分的添加和生产工艺不尽相同。由于组分含量、生物利用度、杂质和残留物以及包装材料的不同,仿制药在药物质量和有效性和原研药之间存在一定区别。对于仿制药的研发,目前国家标准仅要求做生物等效性研究,不需要进行大规模的临床试验。因此从有效成分上来说,合格上市的仿制药均达到了国家制定的标准。但仿制药与原研药的含量相似,并不等同于临床有效性的完全一致。而中国遵守WTO协议,目前很多肿瘤类原研药尚处于专利保护期内,所以国内经药监局批准的生物仿制药种类很少。对于生产工艺和研发难度方面,化合物药物由于分子量比较小、结构相对简单,因此在仿制的研发相对容易,由于我国过去经济实力和研发能力较低,国内生产的大部分化合物的药物均为仿制药,如环磷酰胺、顺铂等;而大分子的生物药由于分子量大、结构和生产工艺复杂,在仿制过程中仍存在一定的技术壁垒,目前国内上市的抗肿瘤生物仿制药品种有限,例如,PEG-GCSF。仿制药与原研药相同处:相同活性成分,相同给药途径,相同剂型,相同规格,相同适应症仿制药与原研药不同处:研发过程不同,质量、有效性不同,生产工艺不同,安全性不同,价格不同三、创新药创新药是指具有我国自主知识产权专利的药物。是针对新的作用机制,或针对某一机制由我国第一次研发出的新药,或针对某一已有药物的靶标研制不同结构类型的新药,即我国研发的原研药。近年来,随着我国国力增强,研发水平不断提高,涌现出一批具有我国知识产权的创新药。下面介绍两个在乳腺癌领域的创新药物。吡咯替尼(艾瑞妮)是我国自主研发的口服抗HER2治疗新药,成功弥补了国内抗HER2药物研究的空白,无论是与上一代HER-2药物如曲妥珠单抗相比与还是小分子抗HER2药物如拉帕替尼、来那替尼相比,在药物的结构和疗效上均有不同。优替帝(优替德隆注射液)是新一代微管抑制剂,国家I类抗肿瘤创新药,大样本临床研究显示,在晚期乳腺癌方面具有较好的疗效,并填补了我国在化疗药方面缺乏创新药的空白。2017年医改后,我国几次抗肿瘤药价格大幅度下调,且一大部分纳入医保,使很多贵重药品能够更普遍的用于患者,减轻了患者的经济负担。如赫赛汀由原先的2万多一支降至7600元1支,且纳入北京医保,结算后只需1500元。目前河北、山东、内蒙古、新疆等地区已实现外地转诊医保,患者在外地看病也能实时报销,报销比例在70%左右。而且我国鼓励自主研发药物,如上述内容讲过的吡咯替尼,目前已进入全球同步研发历程。真正体会到国家正在为老百姓设身处地的改善和解决看病难、看病贵的问题。相信不久的将来,我国的医药行业会像电影《战狼》一样,为祖国争光,为人民争气。日常工作中,我们会经常碰到患者及家属面对药物选择犹豫不决,国产药、进口药哪个疗效好、副作用小?哪个性价比高?其实,根据医生提出的建议,结合患者的状况及自身的家庭情况,做好预算,不存有侥幸心理,做了的决定都是对患者最好的选择。(袁芃)